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Cell发表彭吉润研究组与北大、AMGEN公司肝癌免疫研究重要成果
2017-06-16 08:30:00     来源:胃肠肝胆肿瘤外科     本页责编:左彦

2017年6月16日,我院肝胆胰外科彭吉润研究组与北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心张泽民研究组,以及美国AMGEN公司的欧阳文军研究组,在《Cell》杂志上联合发表了题为“Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing”的研究论文,首次在单细胞水平上对肝癌微环境中的免疫图谱进行了全景式描绘。



中国的肝癌发病率居世界之首,且患者术后长期存活率较低。既往的研究表明,肝癌组织内富含大量肿瘤浸润淋巴细胞,应该适合采取免疫疗法进行治疗,但实际上,相比于近年来肿瘤免疫疗法治疗恶性黑色素瘤及肺癌等肿瘤所取得的丰硕成果,目前成功治疗肝癌的免疫疗法却鲜有报道。通过深入了解肝癌的肿瘤免疫微环境,进而探索新的肿瘤免疫疗法及寻找新的治疗靶点和有效的生物标志物,对于肝癌的诊断和治疗无疑具有重大意义。

肿瘤免疫疗法是近年新兴的极具潜力的治疗方法,可利用药物来激活免疫细胞,使它们能够将癌细胞作为外来入侵者进行对抗。尤其是免疫检查点抑制剂疗法,如CTLA-4抗体Ipilimumab及PD-1抗体pembrolizumab,目前都取得良好的疗效,但是在不同病人或者不同种类癌症之间的治疗效果却很不均一。DNA变异的数目、肿瘤浸润淋巴细胞的水平以及药物靶点的表达等因素都会影响到肿瘤免疫治疗的效果。由于参与肿瘤发生、发展的免疫细胞类型多样且异质性很强,只有开展单细胞水平的研究才能真正获得系统、详尽的肿瘤免疫图谱,从而发现有效的靶点和生物标志物,并助力于肿瘤免疫疗法的进步。

彭吉润研究组与张泽民及欧阳文军研究组深入合作,耗资数百万元,在单细胞水平对肝癌肿瘤微环境中T淋巴细胞的转录组及T细胞受体(TCR)序列进行了分析,共完成和采集了5000多个T细胞的单细胞测序数据。在此基础上,基于生物信息学技术,对T细胞亚群、T细胞的发育轨迹以及不同亚群中T细胞克隆的分布情况进行了分类、分析和比较,并进一步鉴定了各个亚群特异的基因表达,探索了不同亚群之间的关系,从而揭示肝癌中的T细胞在功能、分布和发育状态方面和其它部位的T细胞截然不同。大量研究表明,肿瘤逃避机体免疫监视系统的主要原因,包括杀伤性CD8 阳性T细胞的功能紊乱,及抑制性T细胞的大量存在,针对这两类细胞寻找新的干预靶点,是免疫治疗研究的主要方向之一。本研究着重探索了肝癌中这两类细胞的特异性表达基因,发现Layilin基因在这两群细胞中均特异性表达,并通过体外实验证明该基因对于CD8 阳性T细胞的杀伤功能有抑制性调节作用,因此Layilin基因有可能成为免疫治疗研究的一个新靶点。基于TCR数据分析,该研究还发现,肝癌内存在大量肿瘤组织特异的克隆增生的T细胞,但是这些细胞大多处于耗竭状态,从而进一步揭示了肝癌细胞从免疫监视系统中逃逸的原因。此外,该研究还描绘了初始型T细胞向耗竭状态发展的轨迹,并在耗竭性CD8 阳性T细胞亚群中新发现了一类FOXP3阳性的抑制性T细胞的存在,进而提出了耗竭T细胞会进一步发育成抑制性T细胞的新思路。


该项工作是国际上首次针对肿瘤相关T细胞进行的大规模单细胞组学研究,为肿瘤免疫学领域的研究人员提供了极有价值并且极为丰富的共享数据资源,并为从多个角度理解肝癌相关的T细胞特征奠定了基础。该项工作的数据积累、科学发现和理论推演有望促进已有的免疫治疗方案在肝癌中的临床应用,并有助于发现有效针对肝癌的新型免疫治疗靶点,进而加速创立新的肝癌免疫治疗方法。同时,该项工作也为全景式勾画肿瘤免疫图谱做出了范式,为今后针对其它类型的肿瘤开展类似研究、以及促进肿瘤免疫治疗的发展提供了工作基础。

北京大学生命科学学院BIOPIC中心博士后郑春红,博士研究生张园园、郭心怡,前沿交叉研究院博士研究生郑良涛,北京大学医学部博士研究生郭化虎和美国AMGEN公司博士后Jae-Kwang Yoo为该论文的并列第一作者。北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心张泽民,首都医科大学附属北京世纪坛医院暨北京大学第九临床医学院肝胆胰外科彭吉润,及美国AMGEN公司的欧阳文军为该论文的共同通讯作者。该项研究得到了北京未来基因诊断高精尖创新中心、国家重点研发计划、国家自然科学基金以及北大-清华生命科学联合中心的资助。


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